《Nature》发布最近成果：裸鼹鼠与癌症绝缘源于体内丰富的透明质酸
更新时间：2023-09-14 点击次数：1732次
2013年，罗切斯特大学Andrei Seluanov和Vera Gorbunova教授团队曾提出：高分子量透明质酸（HMM-HA）是裸鼹鼠几乎与癌症绝缘的关键；近日，该团队在《Nature》发布的文章中进一步指出，裸鼹鼠的长寿机制可以推广到其他物种，该成果为利用HMM-HA提高寿命和健康寿命开辟了新的途径。
裸鼹鼠是一种老鼠大小的啮齿类动物，它们的寿命特别长，最长可达40岁以上。裸鼹鼠免受多种与年龄有关的疾病的侵害。它们会大量分泌透明质酸，这种黏性物质可以抑制细胞的快速分裂，阻止细胞癌变，同时成为裸鼹鼠长寿的潜在方式。这篇论文还发现，一旦移除透明质酸或是敲低调控其合成的裸鼹鼠透明质酸合成酶2基因（nmrHas2），裸鼹鼠抑制癌变的特殊能力就变弱了。
透明质酸是细胞外基质的一种非蛋白成分，由N -乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的重复双糖链组成，影响组织的生物力学特性并与细胞受体相互作用。透明质酸的长度可以从低聚物到长达数百万道尔顿的极长形式，透明质酸的生物学功能取决于其分子质量。低分子质量HA (LMM-HA)与炎症、组织损伤和癌症转移相关，而HMM-HA可改善组织稳态，并显示抗炎和抗氧化特性。裸鼹鼠产生的HMM-HA (>6.1 MDa)具有特殊的细胞保护作用。透明质酸的含量是由透明质酸合成和降解的平衡决定的。Has2主要产生HMM-HA，在裸鼹鼠中的表达高于小鼠和人。裸鼹鼠组织的透明质酸酶活性也较低，导致HMM-HA大量积聚。年龄相关性无菌性炎症已成为衰老和年龄相关性疾病的重要驱动力。因此，HMM-HA的抗炎功能可能具有抗衰老作用。为了验证HMM-HA的抗癌和潜在的抗衰老作用是否可以在裸鼹鼠以外的物种中重现，Andrei教授团队建立了一个过表达裸鼹鼠Has2基因的小鼠模型(nmrHas2小鼠)并对其进行了表征。
nmrHas2小鼠显示出肌肉、肾脏和肠道等组织中透明质酸水平的增加，自发性和诱发性癌症的发病率降低（见下图）：57%的nmrHas2小鼠死于癌症，而对照组的这一比例为70%。这种差异在年龄最大的年龄组中进一步扩大。对于年龄大于27个月的小鼠，creER小鼠的癌症发病率为83%，nmrHas2小鼠为49%(图1e)。这种表型在两性中是相同的。
该项研究结果还表明，由nmrHas2基因产生的HMM-HA通过改善与年龄相关的炎症来延长小鼠的寿命和改善健康寿命。这是通过直接抑制免疫细胞产生促炎因子，以及通过促进ISCs的干性来防止肠道屏障的年龄相关性下降来实现的(下图)。这些发现证明，在裸鼹鼠等长寿物种中发现的进化适应性可以输出并适应，以有益于人类健康。此外，这些发现强调了HMM-HA在治疗肠道和其他组织中与年龄相关的炎症中的应用。
总之，这项实验结果证明了高分子量透明质酸(HMM-HA)有助于抵抗癌症，并且HMM-HA的益处可以转移到其他动物物种，期待使用透明质酸提升寿命、改善健康状况早日应用到人类，让人类也能够与癌症绝缘画上等号。
参考文献：
Tian X , Azpurua J , Hine C ,et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013 Jul 18;499(7458):346-349. doi: 10.1038/nature12234. Epub 2013 Jun 19.
Zhang Z, Tian X, Lu JY, et al. Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature. 2023 Aug 23. doi: 10.1038/s41586-023-06463-0.
